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J&JのCETPフォローアップ研究

Rano TA, Sieber-McMaster E, Pelton PD, et al. Design and synthesis of potent inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (CETP) exploiting a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline platform. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(9):2456–60.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19339179

昨日に続いてのJ&JのCETP報告だが、内容的には一部オーバーラップしている。合成面でポイントになっている事として、アリールハライドから容易に調整できるスズ錯体と酸クロリドからパラジウム触媒によってケトン体を合成しており、これは他の種々検討した別法では合成できない。ケトン体を還元してアルコールにし、メシル化、アジ化、その次にアミンに還元するところを種々検討した結果、ブラウンのジクロロボランジメチルスルフィドのみ有効に機能している。テトラヒドロキノリン構築の分子内アミノ化閉環反応はブッフバルトの条件では収率が低く、ヨウ化銅と炭酸セシウム、DMSO中のウルマン条件では全く反応が進行せず、福山らのノシルで活性化させて閉環させれば定量的に得られる。脱ノシル後、トリフルオロエチルアルコール導入にはイットリビウムトリフラート存在下でトリフルオロメチルエポキシプロパンでアミンを作用させている。フェノール基の導入には、ブッフバルトおよびウルマンの条件では反応が進行しないが、メルクの研究者による改良ウルマンで収率良くフェノール化が進行している。なお、この反応条件では、テトラヒドロキノリンは酸化してキノリンになってしまう。最初からDDQによってキノリンに酸化しておき、カップリング後にボランピリジン錯体で還元してテトラヒドロキノリンに戻す方法に変更している。
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