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LXRβ作動薬、ドッキングを利用した構造活性相関

Swahn B-M, Macsari I, Viklund J, et al. Liver X receptor agonists with selectivity for LXRbeta; N-aryl-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionamides. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(7):2009–12.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19264481

LXRβ作動薬はコレステロールや脂質代謝に関わるABCA1やABCG1の発現量を増やす為にアテローム性動脈硬化症治療薬やアルツハイマー治療薬として期待される。一方で、LXRαは肝臓に多く存在し、トリグリセリド合成などに関与する事から非選択的作動薬では副作用の懸念がある。ここではアストラゼネカのヒット化合物5を使ってLXRβ選択的作動薬を指向した。デザインでは、化合物2と受容体とのドッキングを利用する。興味深いのは化合物2と同じビストリフルオロメチルアルコールで活性が消失、一方でジメチル体でもダメで、トリフルオロメチルメチルアルコールのみで活性がある点である。電子吸引性による水素結合能が重要としながらも、化合物2と同じ部分に結合していると推定される点で奇妙なSARである。さらに、側鎖の置換基を重ね合わせをヒントに導入したが活性の向上するものは見出せなかった。しかし、化合物20は良好な動態を示し、脳内のABCA1やABCG1を増加させた事から、ケミカルツールに使える事を示唆している。
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