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核内受容体で作用様式をコントロール:LXR拮抗薬はヘリックス12との相互作用を利用

Jiao X, Kopecky DJ, Fisher B, et al. Discovery and optimization of a series of liver X receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12009249

LXRをターゲットとした低分子のほとんどが作動薬で拮抗薬の報告事例は細胞系活性を示した1件しかない。ここでは検証用の拮抗薬のツール化合物をデザインする。ドラッグデザインは作動薬1から作用様式を転換する方針。おそらくトリフルオロメチル基が12番目のヘリックスと相互作用しており、これが作用様式の変換に関連していると推察される。R1の3級アルコールはトリフルオロメチル基によって酸性度が高まっており、ヒスチジン435と相互作用して活性を発現していると考えられる。実際にメチル化した4では活性は100倍も低下する(Table 1)。また、R2のトリフルオロメチル基を他の置換基に変換するとほぼ活性は消失するが、アセチレンを導入した場合は活性は保持され(Table 2)、スルホンアミド置換基R2はより大きな置換基で活性が向上し、化合物19では0.6μMの結合活性とLXRβのIC50は8μMでその活性化は28%にとどまった(リード化合物1はIC50は8μM、活性化は72%)。さらにアセチレン側鎖のフェニル基上の置換基R1とスルホンアミド側鎖のフェニル基上置換基R2を検証し(Table 3)、化合物45で0.6μMの結合活性、IC50も2μMで活性化は0%の完全な拮抗活性を示した。こうして見出した化合物45も代謝安定性が低くビボの検証に使うには不十分であった(Table 4)。代謝物検索の結果、スルホンアミドの置換基Rが水酸化、続く酸化的代謝によって脱落していると考えられたので、これを変換し、イソプロピル基をトリフルオロメチル基51やシクロプロピル基とした54で代謝安定性は大きく向上した(Table 4)。シクロプロピルでは代謝安定性が改善するが、シクロブチルやシクロペンチルでは代謝安定性が悪化するのも注目点である。活性と代謝安定性を両立した化合物54は十分高い経口吸収性を示した。
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