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IKK2阻害薬、細胞系活性を向上させビボでの薬効獲得

Liddle J, Bamborough P, Barker MD, et al. 4-Phenyl-7-azaindoles as potent, selective and bioavailable IKK2 inhibitors demonstrating good in-vivo efficacy. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12008165



GSKが見出したビアリール系IKK2選択的阻害薬1は細胞系活性が100倍低下するという問題を有している。これを解決する為に、まず以前に見出した上部置換基に環状スルホンを持つ2から出発して置換基Rを変換したがIKK1に対する選択性が一向に改善せずに検討終了。最初に戻り、化合物1のスルホンアミドのメチル基を除去したタイプで改めて置換基Rを変換、化合物16で8.1乗の活性、IKK2は6.7乗で細胞系活性は6.7乗、経口吸収性も良く、ビボで薬効を示した。
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