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バイオアクティベーション、免疫薬剤反応試験方法提案

Thompson R a, Isin EM, Li Y, et al. In Vitro Approach to Assess the Potential for Risk of Idiosyncratic Adverse Reactions Caused by Candidate Drugs. Chemical research in toxicology. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22646477

人での免疫薬剤反応(IADR)は、臨床での種々様々な重篤な毒性の原因となり、医薬品開発の摩耗率を高める要因となる。IADRは薬剤と患者の双方に起因するメカニズムによって生じる。薬物由来の危険因子は、化合物原体もしくは代謝物による細胞小器官毒性、化合物構造由来の影響、免疫活性化などが想定される。ここでは、IADRのような免疫系由来の毒性を示した36個の薬剤を利用してビトロ細胞レベルでの評価方法を提案する。ビトロの評価では5つのパネルを使ったアッセイ法を利用する。すなわち、
(1)P450非発現のTHLE細胞(SV40T-抗原不死化ヒト肝上皮細胞)を使った毒性試験
(2)CYP3A4選択発現のTHLE細胞(SV40T-抗原不死化ヒト肝上皮細胞)を使った毒性試験
(3)ミトコンドリア損傷の指標であるグルコースとガラクトース媒体中でのHep2G細胞細胞傷害性試験
(4)ヒト胆汁酸塩輸送ポンプBSEP阻害
(5)ラット多剤耐性関連タンパク2(MRP2)阻害

また、共有結合負荷量は、放射性標識化合物を利用して1日の最大投与量と共有結合反応につながる代謝物量をファクタリングして算出した。ここで示した統合的アプローチは、ヒトでのIADRsを引き起こすリスクの低い新薬候補を選択する際の有効な手段となる可能性を秘めている。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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