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トキシコフォア警告、活性代謝物のコンセプト

Stepan AF, Walker DP, Bauman J, et al. Structural Alert/Reactive Metabolite Concept as Applied in Medicinal Chemistry to Mitigate the Risk of Idiosyncratic Drug Toxicity: A Perspective Based on the Critical Examination of Trends in the Top 200 Drugs Marketed in the United States. Chemical research in toxicology. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21702456

医薬品開発・販売に深刻な悪影響を与えるバイオアクティベーションについて理解を深める為、アメリカで2009年の免疫系由来の毒性で回収もしくは警告文書のついた68個の医薬品とトップ200の医薬品に関して、物性、投薬量、トキシコフォア・アラートの有無、活性代謝物の形成の証拠をレトロスペクティブに解析した。これらを集計した結果、78−86%の高頻度でアラート構造を有しており、62−69%が活性代謝物の証拠を有していた。多くの薬剤で、1日1回の投薬で投薬量は数百ミリグラム以上。免疫系由来の毒性と、分子量、脂溶性といった物性パラメーターには相関はなかった。また、トップ200の薬剤のうち、半分がアラート構造を有しており、その多くが活性代謝物陽性であった。しかし、これらは一部の例外を覗いて、免疫系由来の毒性には影響が出ていない。トップ200の医薬品が毒性の出た医薬品との最大の違いは、1日の投薬量であり、トップ200は容量が低かった。また、解毒パスウェイや非代謝的排泄もバイオアクティベーションの毒性を回避しうるルートとなる。活性代謝物の除去は、免疫系由来の毒性を回避する有効な手段であり、ここでは効率的スクリーニング・パラダイムの必要性を指摘する。
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テーマ : 科学・医療・心理
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