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速度論的効率KEの提案

Holdgate G a., Gill AL. Kinetic efficiency: the missing metric for enhancing compound quality? Drug Discovery Today. 2011;00(00).
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1359644611002960

ドラッグデザインで化合物の質を高める指標としてリガンド効率(LE)、エンタルピー効率(EE)、脂溶性リガンド効率(LLE)が提案されているが、これらはいづれも熱力学的パラメーターに基づいている。医薬品の薬効、薬物動態、安全性に関わる重要なもう一つの影の主役は速度論的パラメーターである。ここでは1原子辺りの速度論的パラメーターとして速度論的効率(KE)を提案する。
KE = τ / N = t1/2 / (0.693 N)

τ:滞在時間、緩和定数
t1/2 : 乖離半減期
N:重原子数

KEはそれだけで判断できるというものではなく、LE, LLE, EEと組み合わせる事で最適化の効率が高まると考えている。

Table 2に示すAT1拮抗薬の場合、カンデサルタンのようにKEの高い化合物の方がロサルタンのようにKEの低い化合物に比べて強力な薬効を発現できる。一方で、統合失調症治療薬のD2リガンドの場合、ハロペリドールのような初期の化合物がKEが高いのに対して、クロザピンのような第2世代化合物ではKEが低い。この場合、D2によるオンターゲットの副作用を回避する上でも、KEが低い事が望ましい。このように、KE自体はターゲットクラスの状況に応じて最適な値は異なるが、これを指標としてルーチン的に利用する事で、最適化効率は高まると考えている。
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