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結合乖離測度に影響を及ぼすパラメーターを解析

Miller DC, Lunn G, Jones P, et al. Investigation of the effect of molecular properties on the binding kinetics of a ligand to its biological target. MedChemComm. 2012.
Available at: http://xlink.rsc.org/?DOI=c2md00270a

 結合乖離速度をターゲット横断的に化合物を収集し、物理化学的性質を切り口に解析した。まず、ファイザーのインハウスでkon , koffデータを揃え、さらに文献からマニュアルでデータを収集した。ここから共有結合性の反応性置換基をあるものを排除し、残った2253化合物のデータベースを構築した。koffについては2046化合物、konに関しては、398化合物、koff, kon共にデータがあるのは398化合物存在する。ターゲットは48種類存在し、GPCR、酵素、キナーゼが主で、核内受容体やイオンチャンネル、トランスポーターはほとんど存在しない。GPCRのうち97%はアミン性GPCRであった。温度可変測定は全体の7%。 結合乖離速度の解析法は文献やテーマによって異なるので、ここでは大まかに乖離速度が速い、遅い、中程度、と分類する。すなわち、パイチャートの色として

・青色:ラピッド・オフセット、乖離速度が速い(半減期が15分以内)
・黄色:モデレート・オフセット、乖離速度が中程度(半減期が15分ー2時間)
・赤色:スロー・オフセット、乖離速度が遅い(半減期が2時間以上)

・ターゲットクラス
Fig. 1:ターゲットクラスで分類した乖離速度。酵素やGPCRは概ねラピッド・オフセット。キナーゼはスロー・オフセットが33%、モデレート・オフセットが24%と合わせて半数以上を占める。キナーゼ創薬の後期には、タイプII阻害薬が検討されており、DFGループのコンフォメーションを変化させるもので、これがオフセット時間を遅くさせる要因となった。

・脂溶性
Fig. 2:脂溶性が高まるほどオフセット時間が遅くなる。clogP<1の極性化合物でのスロー・オフセット化合物は、ムスカリン受容体拮抗薬のチオトロピウム様化合物で4級アンモニウムであった。

・分子量
Fig. 3, 4:分子量が大きくなるほどスロー・オフセット化合物が増大。ターゲット毎で分子量のセグメントを見ると、分子量の影響が大きいのはキナーゼ。キナーゼの場合、阻害薬が結合サイトに入ってDFGループを動かすには分子量が大きくなってしまう事が理由にあげられる。また、一般論としても、分子量が大きな化合物はターゲット側と相互作用点が増えるので、スロー・オフセットになりがちだと考えられる。

・脂溶性X分子量
Fig. 5:分子量と脂溶性で乖離速度を切り分けて考えると、スロー・オフセットになる要素は分子量が支配的である事が理解できる。分子量300以下ではclogP<5までラピッド・オフセット化合物が占めており、脂溶性自体が乖離速度に影響しているファクターではない。

・回転結合数×分子量
Fig. 6, 7:回転結合数が増えるとスロー・オフセット化合物が増える。分子量と回転結合数で切り分けて考えてみると、分子量の方がフレキシビリティよりも乖離速度に与える影響は大きい。

・イオン化状態
Fig. 8:酸性化合物、ツビッター化合物でスロー・オフセット化合物の存在比が多く、酸性基を持つ化合物でスロー・オフセットが多い。塩基性化合物はラピッド・オフセット化合物が多い。ただし、データセットの数としてツビッター化合物が少ない事は留意する必要あり。

・結合速度
Fig. 9:結合速度の速いラピッド・オンセット化合物ほど、乖離測度の遅いスロー・オフセットを含んでいる傾向が理解できる。HIVプロテアーゼ阻害薬ダルナビル、CCR5拮抗薬マラビロクはいづれも半減期が10時間以上のスローオフセット化合物であるが、いづれも結合測度は速いラピッド・オンセットである。

乖離測度に最も支配的な要素は分子量であり、続いて脂溶性やフレキシビリティ(回転結合数)が影響している。イオン化状態、ターゲットクラス毎にも特徴がある点も興味深い。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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