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アムジェンのCRTH2拮抗薬研究

Liu J, Fu Z, Wang Y, et al. Discovery and optimization of CRTH2 and DP dual antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(22):6419–23.
available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19804971

Liu J, Li A-R, Wang Y, et al. Discovery of AMG 853, a CRTH2 and DP Dual Antagonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110302140112059.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1002234

Liu J (Jim), Cheng AC, Tang HL, Medina JC. Benzodiazepinone Derivatives as CRTH2 Antagonists. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110420090527018.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200019y

Wang Y, Fu Z, Schmitt M, et al. Optimization of Phenylacetic Acid Derivatives for CRTH2 and DP Selective Antagonism. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11015307

Liu JJ, Wang Y, Johnson MG, et al. Optimization of Phenylacetic Acid Derivatives for Balanced CRTH2 and DP Dual Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11017896

Liu J, Wang Y, Sun Y, et al. Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(24):6840–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19896843


DP拮抗薬にはメルクのラロピタント(MK-0524)が、CRTH2拮抗薬にはバイエルのラマトロバン(BAY u3405,17)が存在するが、どちらのメカニズムも喘息薬としてのポテンシャルを持つ。ここでは、ヒット化合物がCRTH1に対して10 nMの活性を持つのみならず、8μMの弱いDP活性を持つ事に着目、まずCRTHを軸に最適化し、側鎖のカルボン酸部分の最適化によってDP活性を引き出せる事を見いだし、最終的にデュアルのAMG009を見いだした、としている。第2報では、AMG009側鎖変換で見出したAMG853までの経緯を報告している。第3報では分子内水素結合を固定化したベンゾジアゼピン系化合物で活性向上を果たしている。第4報ではAMG009, AMG853と同様の最適化であるが、ここでは酢酸のα位にシクロプロピル、シクロペンチル、ジフルオロ基を導入、カルボン酸はテトラゾール、アシルスルホンアミドといった等価体に変換している。第5報では、AMG009, AMG853に続くバックアップ研究でフェニル酢酸部分はベンゼンをピリジンに、またフェニル酢酸を閉環したインドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフランに(Table 1)、エーテルリンカーはメチレン、チオエーテル、スルフィド、スルホン、スルホキシドに(Table 2)、アミドは等価体のアゾールに(Table 3)変換して活性増強した14,15を見出している。第6報のではプロスタグランジン系でもカルボン酸を含まないレアなリガンドであるがシングルトンさながらのSARの狭さを持っている。
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