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インドール180°回転でMK-7246創出

Gallant M, Beaulieu C, Berthelette C, et al. Discovery of MK-7246, a Selective CRTH2 Antagonist for the Treatment of Respiratory Diseases. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016276

呼吸器系疾患治療薬を指向したDP2拮抗薬。既にTP/CRTH2デュアル拮抗薬ラマトロバンが日本で上市されており、メチレン鎖一つ短い化合物1はCRTH2選択的作用を示し、Nメチル化した塩野義のTM20089が報告。メルクではリバース・インドールとした2で活性が保持した事を確認したので、この最適化検討を開始した。この化合物を光学分割して得られたユートマー4が候補に選出したMK-7246。最適化では、インドールの置換基探索、スルホンアミドのアルキル化、スルホンの置換基探索を検討。トップ5化合物をCYP、PXR、光安定性、hERG、PK、バイオアクティベーション試験を検証し、最も優れたプロファイルを示した化合物が4であった。MK-7246の主代謝経路はカルボン酸のアシルグルクロニドであり、これを回避する為に隣接位にシクロプロピルやメチル基を導入したが、この場合は活性が減弱した。MK-7246は安全性試験をクリアして、フェーズ1に入った。インドール置換基180°回転は古くはCOX-2阻害薬、最近ではDP1拮抗薬でも利用しており、ここでは一発の変換で開発品を見いだすパテントバスターとして機能している。
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