スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

DP2拮抗薬、カルボン酸のリスクを回避する為に非カルボン酸を探索

Crosignani S, Jorand-Lebrun C, Campbell G, et al. Discovery of a Novel Series of CRTH2 (DP2) Receptor Antagonists Devoid of Carboxylic Acids. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2:111017121358001.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200223s

従来のDP2拮抗薬の多くはカルボン酸を有しているが(Fig. 1)、カルボン酸はアシルグルクロニド代謝物の生成による免疫系由来の毒性が懸念される。Merck社はこの懸念を払拭する為に、HTSから非カルボン酸化合物を探索し、テトラゾール系化合物を見出した。テトラゾールもまたビボでグルクロニド包合を受けるが、その反応性は低く、ヒトでの毒性に繋がる事は報告されていない。よって、これを母核にアミド側鎖を変換した50化合物を検証した。ベンゼン環上にトリフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチル基の導入で活性と代謝安定性を両立できるがCYP2C8,9阻害が強い。代替基の探索として、メトキシフェニルタイプの推定代謝物のフェノールタイプを見たが活性は低下してしまう。脂溶性低下する置換基としてメタンスルホニル基を入れると活性・代謝安定性・CYP2C8阻害のクライテリアを満たした。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。