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アミドのトランス配置等価体にはアセチレンが有効

Crosignani S, Prêtre A, Jorand-Lebrun C, et al. Discovery of potent, selective, and orally bioavailable alkynylphenoxyacetic acid CRTH2 (DP2) receptor antagonists for the treatment of allergic inflammatory diseases. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(20):7299–317.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21916510


ヒット化合物7のアミドがシス、トランスのどちらを取るかを検証する為に等価体変換を検証、シス体等価体では活性はないが、トランス体等価体の一つアセチレン体8aで108 nMnの活性を確認した。クロロ基スキャンでオルトからパラ位のいづれも活性は向上(Table 1)、クロロ基以外の置換基で活性は向上せず(Table 1)、この段階でベストの8cのADMEプロファイルは良好(Table 2)、オフターゲット選択性も特に問題がなかったので、出発点として相応しい事を確認した。最適化研究では蛋白結合率低下に主眼をおき、アルコール系の極性基の導入、ベンゼン環をピリジン環に変換、特にピリジンオキシド18iで活性保持と大幅な蛋白結合率低下を達成(Table 3)。次に置換基変換の多様性あるスルホン、スルホンアミドにフォーカス(Table 4)、さらにスルフィド、リバーススルホンアミド、ピリジンの導入、環状スルホンへと展開し(Table 8)、ベスト化合物19k, sを選出してビボで活性を確認した。
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