スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

期待される薬効がオフターゲットである事を確認して検討中止

Brocklehurst KJ, Broo A, Butlin RJ, et al. Discovery, Optimisation and in vivo Evaluation of Novel GPR119 Agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11014211

HTSからみ見出した化合物1はEmaxは42%と538 nM程度の部分作動活性であるが、脂溶性log Dは2.9で、LLEは3.4でまずまず、代謝安定性は8μL/min/mg。この化合物の課題はhERG阻害作用が2.5μMで選択性が5倍程度しかない事で、活性向上とhERG阻害低減を最適化の指標にする。NエチルアミドはNメチルアミドにメチレン1つ短くしても活性は保持、代謝安定性は若干改善、hERG阻害作用はほぼ影響なし、脂溶性が低減したのでLLEは3.8に改善。右側アリールに導入したフッ素3,4はLLE3.9-4.2に、Emax73-88%に向上させる。スルホンアミドの変換では、テトラゾール7が74 nM、Emax132%と強力な活性を達成。hERGに対する選択性は20倍に拡大。LLEは4.1と良好。代謝安定性も保持。よって、右側はフェニルテトラゾールに限定してピペリジン側鎖を最適化(Table 2)。脂溶性低下の為にベンゼン環をピリジンに変換した9、10、末端のトリフルオロメチル基をイソオキサゾールにすると、活性も脂溶性も低下して、LLEは3.9-4.3で保持。ベンズチアゾール13は脂溶性も活性も保持。いづれもLLEを保存できる置換基を選出。次にhERG回避の為に、塩基性の低減を指向。ピペリジンβ位へのフッ素やメトキシ基導入はpKa7.0から5.5、6.4にそれぞれ低減できる。フッ素の導入した16は7 nM、Emax123%と極めて強力、LLEも4.9まで改善、hERG阻害作用に対する選択性は250倍以上、代謝安定性も優れていた。一方でメトキシ基の導入は代謝安定性の低下という問題を生じた(Table 3)。以上の結果から、フッ素を入れたピペリジンに絞り、代表置換基を組み合わせて最適化(Table 4)。LLEは4.8-5.6まで一挙に改善、代謝安定性はいづれも良好、hERG選択性は390倍、1000倍以上といった化合物が出揃った。一方で代表化合物7を用いてADMEToxを検証。CYP阻害なく、PKは良好。ビボでは耐糖能改善作用を確認。しかし、ここで予想外にも驚くべき事にノックアウトマウスでも同等の血糖低下作用が確認された。置換基の組み合わせの異なる5,13,17でもビボを検討したが、どれもワイルドタイプ、ノックアウト共に血糖低下作用を示した。よって、この化合物系統の課題と判断した。血糖低下のオフターゲットを検証する為に、100種類のターゲットをスクリーニングしたが共通して活性があるのは5-HT2Aのみで、作用とは無関係なターゲットと考えられ、理由不明の作用によって作用が出ていると考えられた。この結果から、本ターゲットの検証は中止し、ノックアウト動物では作用のない化合物の検証へと移行している。
最適化のプロセスでは活性のみならず、LLEを指標にする事で、脂溶性を低下させるポテンシャルの高い置換基をレスキューしている所がポイントになっている。スルホンをテトラゾールで脱却している変換、hERGに対する選択性獲得の為に、塩基性の低下という点で、フッ素のみならず、一見電子供与性基に思われるメトキシ基でも塩基性を低下させられる点も注目できる。優れた化合物を複数見出し、ビボでの薬効は非常に期待を膨らまえるものであるが、ノックアウト動物でも作用が出ている事から、この系統の化合物の継続を断念した事にも、質の高い判断が行われた事が理解できる。都合の良いデータにばかり目を向けていると、無駄な工程に時間を費やす事になってしまう。むしろ、ネガティブデータにこそ目を向けて決断する事が重要であると再認識できる。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。