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毒性要因となるニトロ基除去、アニリンの変換から最適化

Semple G, Ren A, Fioravanti B, et al. Discovery of Fused Bicyclic Agonists of the Orphan G-Protein Coupled Receptor GPR119 with in Vivo Activity in Rodent Models of Glucose Control. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003180

Semple G, Lehmann J, Wong A, et al. Discovery of a Second Generation Agonist of the Orphan G-Protein Coupled Receptor GPR119 with an Improved Profile. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11017732

GPCRに注力した研究を展開するアリーナ社は拮抗薬から作動薬へと作用様式をスイッチさせてビボで薬効を確認できるツール化合物AR231453を見出した。しかし、毒性試験では安全性を担保できていない。臨床開発の為により安全性に優れた化合物を探索する必要があった。まず着目したのはニトロ基を除去する事であり、アニリンとの水素結合を想定して、縮合環2をデザインした。これは活性は減弱するものの活性は残ったので、次に上部ピペリジンをリバースタイプに、オキサジアゾールをウレアに、リンカーはエーテル、アミンを検証し、最後に2環性構造を変換して、ファースト・イン・クラスとなるAPD668を見出した。第2報ではAR231453, AR246881(JNJ-28630355), APD668(JNJ-28630368)のバックアップ研究でCYP2C9阻害とヒドロキシル化代謝物の抑制を目標に最適化し、APD597を見出した。
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