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ハイブリッドデザインでオフターゲットからオンターゲットへ活性逆転

Brown A, Brown L, Ellis D, et al. Design and optimization of potent, selective antagonists of Oxytocin. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(15):4278–81.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18639455

脂溶性と分子量を低減させながら活性を向上させ、バソプレシンとの選択性を獲得するファイザーのドラッグデザインが報告されている。HTSからバソプレシン拮抗薬で検証していたビアリール・トリアゾール系化合物5がヒットした。一方で、別ケモタイプとして検討していたビアリール・アミドタイプとのファーマコフォアの重ね合わせから、化合物6をデザインしたところ、分子量を低減し、活性を向上させる事に成功した。さらに化合物4のオキシムの窒素原子に相当する部分として化合物6のベンゼン環をピリジンに変換した7ではさらに活性は向上、脂溶性は低下、バソプレシンとの選択性も改善した。トリアゾール5位のメチル基をメトキシメチルに変換すると活性は向上したが、選択性は小さくなった。トリアゾール3位のベンゼン環をピラジン環に変換した9では、活性、選択性が若干低下したが、脂溶性は低減された。ビアリールの末端ベンゼン環置換基を最適化した結果、1)2位にメチル基やクロロ基導入で活性は向上、2)3位もしくは4位に電子吸引基で選択性は改善、3)4位はフッ素やシアノ以外の大きな置換機は許容されない、という傾向が得られた。ここで合成した化合物17はclogPが1.7であり元のヒット化合物5のclogP 5.1から大きく改善しており、バソプレシンとの選択性も300倍程度あり、溶解度は若干低いもののラットで良好な経口吸収性が認められた。
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