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ウギ反応による独自のテンプレートがヒット、最適化で物性改善

Liddle J, Allen MJ, Borthwick AD, et al. The discovery of GSK221149A: a potent and selective oxytocin antagonist. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(1):90–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032036

オキシトシン受容体拮抗薬は子宮収縮抑制薬となる事が期待される。既にペプチド性拮抗薬アトシバンが承認されているが、注射薬で経口吸収性がない事、血中半減期が短い事、バソプレシン受容体に対しても選択性がない事が問題となっている。GSK社ではライブラリーのヒット化合物から合成展開したジケトピペラジン化合物1が強力な拮抗活性を有する事を見いだしている。しかし、この化合物は脂溶性が高い為か代謝安定性が悪く、蛋白結合率が高く、溶解度も低く、CYP3A4阻害がある。本報では、これら問題を解決する為に、周辺誘導体合成を検討する。ジケトピペラジン環上のインダンとイソブチル基は活性に重要である事が分かっているので、環外で高脂溶性の原因と推定されるジフルオロフェニル基を変換した。その結果、メチルオキサジアゾールに置き換える事で、活性を保持したままlogDが1低下し、CYP阻害が100μM以下、溶解度は240μg / mL以上、蛋白結合率も劇的に改善させる事に成功した。さらに最適化を行い、良好な動態を示すGSK221149Aを見いだし、バソプレシンに対しても高い選択性を示す事を確認した。ジケトピペラジン構造は、ウギ4成分反応を鍵反応として構築しており、独自のテンプレートを持っていた事がその後の成功につながった。また活性を保持したまま物性を劇的に改善させた成功事例として興味深い内容でもある。GSK221149Aはフェーズ2開発に進んだ。
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