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PK改善したオキシトシン拮抗薬で早漏治療薬の開発へ

Borthwick AD, Liddle J, Davies DE, et al. Pyridyl-2,5-diketopiperazines as potent, selective, and orally bioavailable oxytocin antagonists: synthesis, pharmacokinetics, and in vivo potency. Journal of medicinal chemistry. 2012;55(2):783–96.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22239250

リード化合物1は、活性、選択性、安全性に優れ、ラット・イヌの経口吸収性は良好であったが、ヒトでの代謝安定性が低く、溶解度が悪い。この課題をクリアすべく、最適化した。既にジフルオロフェニルをメチルオキサゾールに、ジメチルアミドをモルホリンアミドに、イソブチルのメチル基をシャッフルしてレトシバン(106)を見出しているが、ここではバックアップ化合物を探索している。レトシバンの最適化では5員環ヘテロアゾールだが、バックアップでは6員環ヘテロアゾールを検討、特に脂溶性の低下できるピリジンに集中した。ウギ4成分反応を鍵反応にしたジケトピペラジン骨格は3方向に出た置換基を一挙にスクリーニングできるのが特徴である。特にイソブチル基をシャッフルしたsec-ブチル基は9乗以上の活性と良好な溶解度のドライバーとなった。ここで見出したエペルシバン69は、10乗オーダー近い極めて強力な活性を有し、3つのバソプレシン・サブタイプに対して31000倍以上の選択性を有していた。CYP阻害に懸念がなく、代謝安定性は良好であり、経口吸収性は良好、遺伝毒性のリスクもなかった。こうして見出したレトシバンは現在、早産治療薬としてフェーズ2,エペルシバンは早漏治療薬としてフェーズ2開発に進んだ。
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