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トリアゾール等価体としてのアミド

Brown A, Ellis D, Pearce D, Ralph M, Sciammetta N. Aryloxypyrazines as highly selective antagonists of Oxytocin. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(10):2634–6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19376698

Brown A, Ellis D, Wallace O, Ralph M. Identification of amide bioisosteres of triazole oxytocin antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(7):2224–8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002088


ファイザーのオキシトシン拮抗薬のトリアゾール系化合物続報では、リガンド効率0.41の化合物1から、バソプレシンに対する選択性獲得の為に、第1報では左側部分を変換する。アリールオキシピラジンとして最適化して9乗の活性と330倍以上の選択性を有する11を見出した。最初に変換した化合物3は活性も選択性も落ちているが、最適化で元の化合物よりも良いものを見出している。第2報では、トリアゾールの等価体変換を検証、既にウレアへの変換を検証済みだが、ここではアミドに変換する。シンプルにした化合物3で活性が保持されたので、最適化を継続した。アミドの付け根のフェニル基をピラジンにし、末端フェニル基を最適化、次にリンカーを縮環タイプのベンゾフラン、メチルエーテルリンカー、ピリドンと変換してSARを確認した。アミド基の置換基はメチルよりエチルで活性向上している。
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