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キノリン系抗菌剤のドラッグデザイン、標的疾患を越えて利用可能

O’Donnell CJ, Peng L, O’Neill BT, et al. Synthesis and SAR studies of 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane phenyl carbamates--subtype selective, high affinity alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(16):4747–51.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19576766

nAChRα7作動薬としてファイザーではキヌクリジン系化合物PHA-543,613とPHA-568,487をフェーズ1開発していたが循環器系副作用の為に開発が中止された。ここでは、副作用を回避して安全性に優れた化合物の創製を目標としている。ここで示されるスッキャホールド・ホッピングの手法は、サブマイクロオーダーの活性を持つキヌクリジンカーバメート3を、まずリバースアミドへと変換し、次いでカーバメートのアミンをビシクロ環内に取込み、環拡大したジアザビシクロノナンSR-180711としたもので、38 nMの活性を示した。このデザインには根拠があり、キノロン系抗菌薬で成功させた手法である。標的疾患を超えてデザインを共有させて機能させた成功例である。合成面では新規性の高いジアザビシクロデカンもベックマン転位を使えば合成していける点は、ジアザビシクロ構造に共通の手法と言えるのかもしれない。最適化で見いだされた化合物7aaは高活性、高選択的で、高い脳内濃度を示し動態面でも優れている。課題のhERG阻害も弱かった。
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