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オフターゲットに当たりやすいアリールピペラジンの変換

Haydar SN, Ghiron C, Bettinetti L, et al. SAR and biological evaluation of SEN12333/WAY-317538: Novel alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonist. Bioorganic & medicinal chemistry. 2009;17(14):5247–58.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19515567

Ghiron C, Haydar SN, Aschmies S, et al. Novel Alpha-7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists Containing a Urea Moiety: Identification and Characterization of the Potent, Selective, and Orally Efficacious Agonist 1-[6-(4-Fluorophenyl)pyridin-3-yl]-3-(4-piperidin-1-ylbutyl) Urea (SEN34625/WYE-. Journal of medicinal chemistry. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20465311

ワイスは、α7ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬として、ヒット化合物1から研究をスタートさせたが、この化合物は、活性が弱く、分子量は大きく、回転結合数は多く、水素結合ドナー・アクセプターが多い為に極性表面積が高い為に膜透過性に問題のある化合物であり、この問題解決を目指して検討している。ヒット化合物を塩基性部分、炭素リンカー、アミド結合、芳香環の部分構造に分類して、最適化した。塩基性部分はオフターゲットに作用しやすいアリールピペラジンを変換する方針をとっている。ビアリール部分はピリジルフェニルより強い活性の化合物は見いだせなかった。アミドリンカーを活性が保持されるリバースアミドに変換、次いでフェニルピペラジン部分をピペリジンやモルホリンに変換して活性は向上した。最後にビアリール部分を再度最適化して、90 nMの活性を示す化合物を見いだしている。代表化合物WAY-317538はサブタイプ選択性、オフターゲット選択性も良好で、ラットで57%の経口吸収性、優れた中枢移行性を示し、塩基性の低いモルホリン構造の為かhERG阻害作用は1μMで6%と問題がなかった、としている。第2報でhも、塩基性左側部分ー炭素リンカーーアミドー右側部分のファーマコフォアのイメージの元、ヒット化合物1のフェニルピペラジン部分をモルホリンに、アミドをリバースアミドにした2へと変換、さらにアミドをウレアにして活性は向上、末端アリール基の最適化で代表化合物を見いだしている。
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