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nAChRα7作動薬、リガンドベースと受容体ベースのバーチャル・スクリーニング

Skidmore J, Atcha Z, Boucherat E, et al. The discovery of 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-(5-((4-morpholinobutyl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)benzamide, a full agonist of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor showing efficacy in the novel object recognition model of cognition enhancement. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003836

Garcia-Delgado N, Bertrand S, Nguyen KT, et al. Exploring α7-Nicotinic Receptor Ligand Diversity by Scaffold Enumeration from the Chemical Universe Database GDB. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100720141620022.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100125f

Ulens C, Akdemir A, Jongejan A, et al. Use of acetylcholine binding protein in the search for novel alpha7 nicotinic receptor ligands. In silico docking, pharmacological screening, and X-ray analysis. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(8):2372–83.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19331415

昨日に引き続きα7作動薬の事例として、第1報では、GSK社が活性の向上とhERG阻害の低減を目的に、アミンの側鎖を変換(Table 1, 2)、見出したモルホリン、ピペリジン、フルオロピペリジンに絞って反対側のアミド側鎖と中央ベンゼン環上の置換基を変換して(Table 3)、ビボで認知機能改善した化合物22を見出している。第2報では、α7nAchRリガンド探索にPNU-282,987とSSR180711をベースに100万化合物以上のバーチャルアナログを発生させて、ランキングさせた、という内容。見つかったリガンドの活性はマクロモルオーダー。第3報では、アセチルコリン受容体の結晶は解かれていないので、膜外ドメインのリガンド結合サイトでホモロジーの高いカタツムリのアセチルコリン結合蛋白の結晶構造を利用してリガンドをバーチャルスクリーニングで探索した、という事例である。
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