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アミン脱却にピラゾール、SBDD情報をGPCRデザインにターゲット横断的に活用

Nugiel DA, Krumrine JR, Hill DC, et al. De novo design of a picomolar nonbasic 5-HT(1B) receptor antagonist. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(4):1876–80.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20088516

セロトニン受容体作動薬もしくは拮抗薬はいずれも受容体3TMに保存されたアスパラギン酸とソルトブリッジを形成するアミンが必要と考えられている。しかしアミンにはhERG阻害作用、フォスフォリピドーシスの懸念がついてまわる。一方で、アストラゼネカ社の研究者はTGFβキナーゼ阻害薬でde novoデザインのNovoFLAPを利用し、アスパラギン酸に相互作用する置換基としてピラゾールが有望という事を見出していた。このナレッジをセロトニン受容体リガンドに適用、ピペラジンをピラゾールに置き換えたところ、活性が保存、セロトニン受容体リガンドとして初のNon-CAD構造でピコモルオーダーの強力な化合物を見いだした。hERG阻害やフォスフォリピドーシスの懸念は狙いどおり低減。ここで重要な事は、NovoFLAPを利用するとセロトニン受容体に対して、このピペラジンーピラゾール変換はユビキタスに通用するジェネラルな変換法という事、としている点である。
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