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ケモゲノミクス:受容体配列からSARを考察

Enzensperger C, Görnemann T, Pertz HH, Lehmann J. Dopamine/serotonin receptor ligands. Part 17: a cross-target SAR approach: affinities of azecine-styled ligands for 5-HT(2A) versus D1 and D2 receptors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(13):3809–13.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18534847

ここで検証しているケモタイプのSARは、5-HT2AとD1に共通性があり、D2とは共通性が低い。この理由を、受容体の配列から検証している。ドーパミンD1と5-HT2Aは系統樹ではそれほど近くない。しかし、リガンド結合部位のホットスポットのアミノ酸残基の相同性に着目すると、このSARを説明する事ができる。3TMのアスパラギン酸はリガンドのプロトン化したアミンとイオン結合し、6TMの3つのフェニルアラニン、トリプトファンはリガンドの芳香環部とスタッキングして相互作用していると考えられ、実際に42種類のアミン性GPCRでこの部分は保存されている。一方で、5-HT2A1とD1に共通する残基の7TMのバリン、6TMのアスパラギン、3TMのセリンなどはD2とは共通していない。この配列の違いがSARにクリティカルに効いていると推定している。
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