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ハイブリッド、さらに低分子化で活性回復、構造をダイナミックに変換

Xiong Y, Ullman B, Choi J-SK, et al. Synthesis and in vivo evaluation of phenethylpiperazine amides: selective 5-hydroxytryptamine(2A) receptor antagonists for the treatment of insomnia. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(15):5696–706.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20684606


ここでは安全性に優れた睡眠薬5-HT2A拮抗薬を指向している。アリーナ社では既にネロタンセリンを見いだしているが溶解度の低さが課題となっている。問題解決する為に、塩基性置換基を導入する。この際に、選択性などの他のプロファイルの保持は前提となる。デザインの最初のアプローチはピペラジンタイプとして知られるプルバンセリン構造とのハイブリッドであり、それにより合成した化合物2は活性が300倍低下した。ピラゾールからフルオロフェニルまでの芳香環の距離が遠すぎる事が活性減弱の原因と考えて、ここでリンカーのフェニル基をごっそり外してしまう!一見すると非常に乱暴な変換に見えるが、ネロタンセリンの構造式の上をリンカー部分でなぞるように原子数を数えるとそれほど悪くない配置である事が理解できる。デザインした化合物3は活性が向上するもののまだ170倍弱いが、さらにピラゾールをメチル化すると得られた化合物4は活性が20倍向上して活性は3.6 nMに達する。しかし、この化合物はまだ経口吸収性が低い。次に側鎖の変換を検討するが、リンカーにケトンを導入した14で経口吸収性は大幅に改善、さらにピラゾール上のブロモ基をクロロ基に変換した27を代表化合物としてインビボ試験を実施し、0.1 mg / kgからの低容量で作用を確認した。
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