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システインプロテアーゼ、カスパーゼ1阻害薬に共有結合性ペプチド利用

Löser R, Abbenante G, Madala PK, et al. Noncovalent tripeptidyl benzyl- and cyclohexyl-amine inhibitors of the cysteine protease caspase-1. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(6):2651–5.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm901790w

Galatsis P, Caprathe B, Gilmore J, et al. Succinic acid amides as P2-P3 replacements for inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme (ICE or caspase 1). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(17):5184–90.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10009480

カスパーゼ1はシステインプロテアーゼであり、第1報ではその活性中心に非共有結合で結合する阻害薬としてトリペプチドを報告。第2報では、ICE阻害薬はコアとなるアスパラギン酸部分と側鎖のP4−P2ミミックから構成されており、アスパラギン酸のカルボン酸部分はアルデヒドで相互作用し、ここは通常アシラールのプロドラッグで利用されている(Fig. 1)。P2−P4部分はβシートミミックのVX-740やVX-765が報告されているが、ここではリバースアミドタイプ、すなわち琥珀酸タイプにして最適化し、候補化合物を見いだしている。
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