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高極性原体に脂溶性を高め代謝産物のない新規プロドラッグの提案

Charrier J-D, Durrant SJ, Studley J, Lawes L, Weber P. Synthesis and evaluation of novel prodrugs of caspase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(1):485–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22104150

システイン・プロテアーゼ・カスパーゼの阻害薬はFig. 1に示すペプチド様構造を有しており、S1ポケットには活性と選択性に重要なアスパラギン酸が、ウォーヘッドには反応性のケトンを含む置換基を有する。この極性の高い構造の為に、経口吸収性は概して低い。カスパーゼ阻害薬は肝疾患治療薬として、エムリカサン1とGS9450、VX166が臨床開発に進んでいるが、いづれも肝臓暴露量は大きく血中濃度は低い。このPKの要因は、腸肝循環と初回通過効果の影響と考えている。一方で、ケタールで、プロドラッグ化したプラルナカサンは活性本体の血中濃度が高く、RAでフェーズ2開発中である。ここでは、化合物1、3、9のプロドラッグ化の方法としてジヒドロフロオキサゾロン6-8を提案する。この骨格であれば、脂溶性clogPは4.83向上し、PSAは36Å2低下するので、極めて極性が高く膜透過性の低い化合物原体を、膜透過性に優れたプロドラッグとして血中に入れる事が期待できる。また、この構造の特徴は、化合物原体が切りだされるプロセスでプロドラッグの残骸が生成しない。この場合、ラクタムが加水分解されて開環されるのみである。よってプロドラッグの代謝産物による毒性を懸念する必要がない、というのが従来のプロドラッグにはないメリットである。このプロドラッグは、スピロケタール化・閉環脱水のタンデム反応で高収率で合成可能である。合成した化合物は血中で容易に分解される事を確認、また投与後速やかに化合物原体を生成する事を確認した。
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