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チャンネルCav3.2阻害薬、活性70μMからLE, LLEを指標に活性向上

Giordanetto F, Knerr L, Selmi N, et al. Discovery of N-(1-adamantyl)-2-(4-alkylpiperazin-1-yl)acetamide derivatives as T-type calcium channel (Cav3.2) inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(18):5557–61.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11008754

LE, LLEを指標に70μMの弱い活性を持つ化合物1から最適化した。ピペリジン側鎖はメルクから報告済みのTTA-P1の側鎖を導入した4で活性が0.8μMに向上、次にアミド側鎖のアダマンタンを変換(Table 2)、ピペリジン側鎖を変換(Table 3)、この際にhERG阻害、代謝安定性、CYP2D6をプロファイリングし、これら物性プロファイルを改善する為にピペリジン側鎖を変換して見出した25は、ベンチマークのミベフラジルに比べて活性こそ2倍劣るものの、Cav1.2、hERG、Nav1.5, IKs Kv4.3に対して選択性が高く、CYP阻害、代謝安定性、経口吸収性に優れていた。
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