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ナレッジベース、僅か3つの置換基導入で課題一挙解決

Pasternak A, Goble SD, Struthers M, et al. Discovery of a Potent and Orally Bioavailable CCR2 and CCR5 Dual Antagonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;1(1):14–18.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml900009d

高活性だがhERG阻害が強いという化合物1からhERGを回避していくMerckのデザインが報告。過去のナレッジを利用して活性を向上させながらhERG阻害を抜けて行く。まず、カルボン酸を有する化合物2でhERGを軽減できるという情報を元にデザインした化合物3で活性は減弱するもののhERG阻害を劇的に低減させる事に成功した。活性改善策として、ケモタイプ1で炭素を酸素に置き換えたアミナール構造で活性向上する事が判明していたので、これを取り入れた17で活性が向上した。さらにピペリジン環上へのメチル基導入が活性改善に寄与するというナレッジを利用して合成した化合物22は細胞系でもサブナノオーダーの強力な活性を有した。hERG阻害もさらに減弱、PKに優れ、CYP阻害の懸念もない。イン・ビトロの速度論的解析から9時間以上と非常に乖離速度が遅いプロファイルである事が判明した。また、予想外にもCCR5の活性だけがついてきて、デュアル作用薬となっている。ムスカリンを含めたオフターゲットに対する選択性は非常に良い。アミナール、メチル基、カルボン酸という3つの置換基についてのナレッジを次々に放り込んで一挙に問題点を解決した。
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