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CCR2拮抗薬の常識を破る非アミン性化合物

Cherney RJ, Mo R, Meyer DT, et al. Discovery of disubstituted cyclohexanes as a new class of CC chemokine receptor 2 antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(4):721–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18232650

Cherney RJ, Mo R, Meyer DT, et al. Novel sulfone-containing di- and trisubstituted cyclohexanes as potent CC chemokine receptor 2 (CCR2) antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(13):3418–22. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19481449


選択的CCR2拮抗薬として、BMS社では、まずリード化合物のピロリジン環の4位5位の結合を切断、2位3位で再閉環してスキャッホールド・ホッピングしたシクロヘキサンタイプをリードとした。ケモカインファミリーでは、受容体の7回膜領域のグルタミン酸が保存され、CCR2ではGlu291に相当し、リガンドにはこれと相互作用できるアミン性置換基が必須と考えられてきた。しかし、この新規ケモタイプではアミンを有さないタイプの化合物でも7nMの強力な拮抗作用を示した。Glu291をアラニンにポイント・ミューテーションした受容体を用いても、既知のアミン性構造のCCR2拮抗薬では活性が減弱するものの、ここで見いだした非アミン性化合物は活性が減弱しなかった。Glu291との相互作用を利用しない非アミン性構造を利用する事が、他のケモカイン類との選択性を引き出す突破口になりうるかも知れない。第2報では3置換シクロヘキサンがCCR2拮抗薬のアクティブコンフォメーションを安定化する効果がある、と安定化エネルギーの計算から算出している。
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