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CCR2拮抗薬CYP阻害とhERG阻害軽減してバックアップINCB8761/PF-4136309選定

Xue C-B, Feng H, Cao G, et al. Discovery of INCB3284, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable hCCR2 Antagonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(6):450–454.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200030q

Xue C, Wang A, Han Q, et al. Discovery of INCB8761/PF-4136309, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable CCR2 Antagonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(12):913–918.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200199c

昨日報告のインサイト社CCR2拮抗薬の続報で、INCB3344のバックアップ研究。第1報ではCYP阻害とhERG阻害低減を目指して、 脂溶性の低下を狙って末端のベンゼン環をヘテロ環に変換する。第2報では構造的に異なる事で優れたプロファイルの化合物を目指している。まず、アミノピロロジンを逆転させてもファーマコフォアは保存されている事をモデルで確認した。S体で活性は25倍強い。前ケモタイプ同様に3級アルコールを入れ、末端フェニルをピリジン、ピリミジン、チアゾールと変換、ベストのピリジンで末端置換基を最適化(Table 2)、ピリミジン17で課題のhERG阻害を低減し、開発化合物INCB8761/PF-4136309に選定した。
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