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CCR2拮抗薬におけるhERG阻害回避の戦略

Zhang X, Hufnagel H, Hou C, et al. Design, Synthesis and SAR of Indazole and Benzoisoxazole Containing 4-Azetidinyl-1-aryl-cyclohexanes as CCR2 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011735

Lanter JC, Markotan TP, Zhang X, et al. The discovery of novel cyclohexylamide CCR2 antagonists Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters The discovery of novel cyclohexylamide CCR2 antagonists. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.09.113

Zhang X, Hufnagel H, Markotan T, et al. Overcoming hERG Activity in the Discovery of a Series of 4-Azetidinyl-1-aryl-cyclohexanes as CCR2 Antagonists. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.080

CCR2拮抗薬の課題の一つは、昨日までのインサイト報告にあるようにhERG阻害の軽減にある。ここではJ&Jのアプローチが報告されている。第1報では、化合物1のカルボニルとアミンを環化固定化したインダゾール系統を最適化している。第2報ではhERG阻害薬回避に向け、R1, R2のSARを取得(Table 1)、Rの置換基変換(飽和化、窒素導入でアザインドールへ、低分子化したベンゼン、ピリジン、プロピル)でもインドールに変わるものがなく(Table 2)、中心母核の変換では活性が軒並み減弱し(Fig. 1)、最後にケイ皮酸末端を最適化し、ベスト化合物44を見出している。第3報では、CCR2拮抗薬としてMK-0812, INCB3344, BMSとJ&Jの化合物をFig. 1にリストアップした上で、J&Jのツビッターイオン構造を脱却する為に種々の変換をし、劇的に構造変換した1を見出している。しかし、この化合物はhERG阻害作用が乖離できていない。さらなる変換としてインドール部分の変換を試みたところ、メチレンジオキシフェニル8aで5 nMの活性、さらに両末端の芳香環置換基を最適化してhERGを回避に成功した。
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