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活性は脂溶性と分子極性表面積に相関、ここから逸脱する置換基を見出して突破

Cheung WS, Calvo RR, Tounge BA, et al. Discovery of piperidine carboxamide TRPV1 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(16):4569–72.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18662879

J&JはTRPV拮抗薬のピペリジンカルボキサミドの極性部位と非極性部位をそれぞれ最適化している。初期のSARから、TRPV拮抗活性が脂溶性と分子極性表面積に相関する事が確認された。しかし、その中で、非極性部位にトリフルオロフェニルを有する化合物だけが、この相関から逸脱する活性を示した。そして、この化合物では代謝安定性が良好であった。そこで、この置換基を固定化し、極性部位を種々変換し、5nMの活性を示し、代謝安定性、CYP阻害作用のそれほど強くない化合物を見いだした。ただ、この化合物はCaco-2膜透過性試験から、Pgp基質のポテンシャルが高い事が懸念されている。
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