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母核の変換でSARも変化

Lebsack AD, Branstetter BJ, Hack MD, et al. Identification and synthesis of 2,7-diamino-thiazolo[5,4-d]pyrimidine derivatives as TRPV1 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(1):40–6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19038548

昨日に引き続きJ&JのTRPV拮抗薬の研究で、母核のテトラヒドロピリドピリミジンをジアミノチアゾロピリミジンへと変換した。側鎖をトリフルオロメチルピリジンのままだと活性はほぼ消失するが、側鎖をジクロロフェニルにすると、むしろ活性は元の化合物よりも向上して、ナノモルオーダーの活性を示した。この結果は、エネルギー計算から、ジフルオロメチルピリジンは母核と共平面上にあるのに対して、ジクロロベンゼンであれば共平面に対して垂直に立ち、これが活性発現に重要だと説明できる。チアゾール部分のNとSを入れ替えると活性は減弱、ピリミジンのNをCに変えると活性は消失する。この報告のように、母核の変換で悩ましいのは、側鎖の最適な置換基が母核の変換によって変わってしまう(異なるSARを示す)場合が往々にしてある事かもしれない。単純に側鎖の置換基を最強置換基に保持して、母核を変えた時に活性が消失すれば、その母核は諦めてしまいたくなる。しかし、新たな母核には別の最強置換基が存在するのなら、それを探索する事で元のケモタイプよりも強力な活性を引き出す事が可能となる。SARが母核の変換によって変わってしまう場合、側鎖にどのような置換基をもってくるのかは、計算を使って作業仮説を立てるか、一から検証する必要がある。
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