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芳香環を飽和環にして結晶性を低下、溶解度を向上

Doherty EM, Retz D, Gavva NR, et al. 4-Aminopyrimidine tetrahydronaphthols: a series of novel vanilloid receptor-1 antagonists with improved solubility properties. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(6):1830–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18299195

アムジェンがTRPV受容体拮抗薬でフェーズ1開発中化合物AMG-517のバックアップ研究を報告。AMG-517の溶解性を改善するドラッグデザインが示されている。デザインの切り口は、別ケモタイプであるウレア構造のナフトール部分がAMG518のベンゾチアゾールに相当すると考えてこれと置き換え、さらに塩基性向上の為に、母核をアミノピリミジンに変換する事で、活性を保持したまま溶解度を改善する事に成功している。さらに、結晶性を低下させる為に、ナフトールを飽和環のテトラヒドロナフトールにする事で、サブナノオーダーの活性を保持したまま、溶解度を向上させている。クリアランスの高さは、芳香環にハロゲンを導入したり、テトラヒドロナフトールをクロマニルタイプに変換する事で解決している。脂溶性の高い母核を持つケモタイプの溶解度改善には、極性官能基を側鎖に入れて問題解決を図る方針をとる人が多い中で、母核を変換する事で根本的な問題解決を図っている点がポイントとなっている。クロマニル誘導体の合成には、クライゼン転位を経由する方法もとっている。
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