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TRPV拮抗薬でバイオアクティベーション回避と溶解度改善の戦略

Hodgetts KJ, Blum CA, Caldwell T, et al. Pyrido[2,3-b]pyrazines, discovery of TRPV1 antagonists with reduced potential for the formation of reactive metabolites. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4359–63.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008437
Blum CA, Caldwell T, Zheng X, et al. Discovery of novel 6,6-heterocycles as transient receptor potential vanilloid (TRPV1) antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(8):3330–48.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100051g
Ratcliffe P, Abernethy L, Ansari N, et al. Discovery of potent, soluble and orally active TRPV1 antagonists. Structure-activity relationships of a series of isoxazoles. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(15):4652–7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000746
Ratcliffe P, Maclean J, Abernethy L, et al. Identification of potent, soluble, and orally active TRPV1 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(8):2559–63.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11001351

Merck社のTRPV拮抗薬4報で、第1報では化合物1のバイオアクティベーションの懸念が強い事ので、臨床開発後期で顕在化し致命傷と大打撃となるこの課題をクリアする事が主たる課題になっている。まず側鎖のD環、A環を変換、リスクを回避する為に電子欠損性ヘテロ環に変換するが回避できず。最後に中央母核に窒素原子を導入してより欠損性のピリドピラジンに変換した。これでバイオアクティベーションを回避に成功。この課題は方針は明確、芳香環は減らし、より電子欠損性の環へと非常にシンプルである。ナフチリジン合成はフリードランダー反応を利用している。一方で第2報では物性が悪い方へと逆行していくようなデザインに見える。すなわち、化合物4の非芳香環のピペラジンを芳香環のフェニルに変換した5、さらにアミドをフェニル環に固定化した6、ガッチリ詰まった芳香環に窒素原子を入れて多少なりとも溶解度を上げていこうとするが、中性条件下では非常に溶解度は低く、酸性条件で多少はマシだが、アニリンが脱離するなどといった問題を抱えている。第3報ではT溶解度の低さを、リードのイソオキサゾール1をA-D部分に分類し、側鎖変換で改善を検討している。第4報ではアミン側鎖を種々変換して物性を改善を試みている。
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