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側鎖に極性基導入にして溶解度改善

Blum CA, Zheng X, Brielmann H, et al. Aminoquinazolines as TRPV1 antagonists: modulation of drug-like properties through the exploration of 2-position substitution. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(16):4573–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18662872

ニューロジェン社はTRPV拮抗薬のビフェニルアミドタイプのアミド結合を環化させキナゾリンに変換した化合物で、1nMの活性を示す事を見いだした。本報では、キナゾリン2位の置換基修飾によって、溶解度改善を検証している。2位からエーテルリンカーやアミンリンカーでは活性は減弱した。また、この結合様式では新規性は低い。一方で、メチレンリンカーは活性も保持し、側鎖に極性官能基を導入する事で多少は溶解度が改善された。カルボン酸やリン酸は溶解度が劇的に改善するが、活性は大幅に減弱した。ただし、リン酸は容易に加水分解して活性代謝物であるアルコール体を生成する事から、プロドラッグとしての可能性から排除しなかった。側鎖にアミン性官能基を導入すれば、多くの化合物で溶解度は改善した。しかし、アミンを導入しても脂溶性の高い置換基を含むと、その効果は相殺された。また、アミン性官能基はいずれもhERG阻害が強かった。アニリンパーツをアミノピリジンに変換する事で、さらなる新規性獲得と物性改善を期待した。hERG阻害は改善傾向にあるが、溶解度はほとんど改善されなかった。キナゾリン2位の置換基導入によって、ラットでのクリアランスは改善され、良好な経口吸収性を示した。
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