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TRPV拮抗薬の最適化でメラトニン研究をフィードバック

Shishido Y, Jinno M, Ikeda T, et al. Synthesis of benzamide derivatives as TRPV1 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(3):1072–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18155908


TRPV受容体拮抗薬のファイザー・ジャパンのアプローチは、HTSヒット化合物から最適化検討であった。最初のアプローチとして、新規性獲得と毒性回避を目的にアニリド構造の脱却を試みている。アミドリンカーをウレア、ケトン、イミダゾール、リバースアミドなどに変換したが活性は認められなかった(Table 2)。一方で、アニリドをオルト位からアミドリンカーに閉環したベンズイミダゾールでは活性は保持した(Table 3)。アミドタイプとして、さらにアミンをスクリーニング的にアミド化合成した結果、トリプタミン、フェネチルアミンタイプで活性が認められた(Table 4)。トリプタミンの変換は、メラトニン受容体研究のナレッジを利用したバイオアイソスターへの変換を検証している。すなわち、インドール環を、ナフタレンやキノリンのような2環性化合物に変換している。
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