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インダゾールのTDIリスクをアルキル化で回避しABT-116創出

Brown BS, Keddy R, Perner RJ, et al. Discovery of TRPV1 antagonist ABT-116. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(11):3291–4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10005172


TRPV拮抗薬として、アボット社がリード1から環の固定化で見いだしたABT-102(化合物2)は溶解度が低く物性が悪いのでこれをクリアする為の最適化を報告している(Fig. 1)。物性改善という事でフェニルをピリジンに、側鎖にはピペリジン、さらに極性を上げたモルホリンとしたが活性は減弱し、アルキル側鎖で活性は向上するが、中枢移行性が低い(Table 1)。その原因はPSAが高いためとして、ピリジンを再びフェニルに戻し、先のSARで得られたアルキル側鎖を導入した化合物20は、当初の課題であった溶解度は低いものの6倍改善し、経口吸収性と脳内移行性を確保した(Table 2, Table 3)。しかし、この化合物はTDIが強い。その原因はインダゾールのN, NH部分の配位と推定し、ここをアルキル化した化合物21すなわちABT-116を見いだした。この化合物は溶解度は低下したが、動態面は維持していた。代謝物を検証したところ、tBu基の酸化的代謝物が主代謝物であり脱メチル体は原体の1/8程度であり、ヒト代謝安定性はさらに30%程度である事から、脱メチル体のリスクは低いと判断した。
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