スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

他社の2化合物をマージして自社の化合物に変換

Liddle J, Atkinson FL, Barker MD, et al. Discovery of GSK143, a highly potent, selective and orally efficacious spleen tyrosine kinase inhibitor. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(20):6188–94.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11010286

SYK阻害薬はプロドラッグのR788がRA治療薬として良好な結果を出した事から注目が集まっている。ここではGSK社の合成とデザインが報告。アステラスのSYK阻害薬1は、hERG阻害作用が強く、オーロラBに対する選択性がそれほど高くない。この公知化合物を元に、hERG阻害やオフターゲットキナーゼに対する選択性と細胞系活性を向上させ、経口吸収性に優れた化合物を探索すべく最適化を開始した。末端アミンが活性に必須である事を確認し、固定化が活性と選択性、hERGに与える影響を検証。環状2級アミンでは期待した効果は得られなかった(Table 2)。次に環状1級アミンで、特に塩基性を低下させるアプローチを検討(Table 3)。シクロヘキシルジアミン12で活性、hERG選択性が増強、細胞系活性確認した。シクロヘキシルジアミンはキッセイがイミダゾ、トリアゾロピリミジン系統で利用した置換基であるが、こういったベネフィットについて未記載していない。アミンの塩基性・脂溶性を低下させるべく、置換基変換した(14−18)。酸素原子導入の14でpKaは8.1、元の12の9.4から低減、一般論に従ってhERG阻害作用も減弱、細胞系活性は向上。酸素原子をシャッフルした15では活性減弱、Ser379との反発と推察。環サイズを小さくした16でも減弱、ジフルオロシクロヘキサン18で活性は8乗に達するが細胞系活性は減弱。最後にR1置換基を検証(19−21)。hERG選択性に優れた14,20,21のPKをチェックし、経口吸収性のある20を代表化合物GSK143に選定した。キナーゼ選択性はTable 5から40−600倍。結晶からの考察はFig. 1。Fcレセプター機能の免疫複合活性化を用量依存的に阻害した(Fig. 2)。ヒット化合物1は10μMの活性。アミノピラジンがヒンジバインダーになっていると考え、残りの2方向の置換基を最適化。アニリンを置換アミドにし、平面性を確保した上で、側鎖R1から変換(Table 1)。アミン性の11で0.12 μM、非アミンの14で0.65 μMの活性を確認。見出したそれぞれ2つのR1に対してR2置換基を探索的に変換(Table 2, 3)。ベストの化合物13fで40 nMの活性、細胞系では90 nMの活性を示した。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。