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10μMの弱い活性から250倍活性向上

Forns P, Esteve C, Taboada L, et al. Pyrazine-based Syk kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(8):2784–8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002892

ヒット化合物1は10μMと弱い活性しかないが、アミノピラジンがヒンジバインダーになっていると考えて、残りの2方向の置換基を最適化した。アニリンを置換アミドにし、平面性を確保した上で、側鎖R1から変換し(Table 1)。アミン性の11で0.12 μM、非アミンの14で0.65 μMの活性を確認。見出したそれぞれ2つのR1に対してR2置換基を探索的に変換した(Table 2, 3)。ベストの化合物13fで250倍活性向上した40 nMの活性、細胞系では90 nMの活性を示した。
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