スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

スルホンアミド等価体、スルホキシイミンをFAK阻害薬で利用

Walker DP, Zawistoski MP, McGlynn MA, et al. Sulfoximine-substituted trifluoromethylpyrimidine analogs as inhibitors of proline-rich tyrosine kinase 2 (PYK2) show reduced hERG activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(12):3253–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428251

Barry N, Brondel N, Lawrence SE, Maguire AR. Synthesis of aryl benzyl NH-sulfoximines. Tetrahedron. 2009;65(51):10660–10670.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402009015889

Lu D, Sham YY, Vince R. Design, asymmetric synthesis, and evaluation of pseudosymmetric sulfoximine inhibitors against HIV-1 protease. Bioorganic & medicinal chemistry. 2010;18(5):2037–48.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0968089610000416

Park SJ, Buschmann H, Bolm C. Bioactive sulfoximines: syntheses and properties of Vioxx analogs. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(16):4888–90.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.029

スルホンのアイソスター的変換としてスルホキシイミンが報告されている。ドラッグデザインはFAK阻害薬PF-431396のトリフルオロピリミジンの母核を残して、側鎖の置換基を最適化し、側鎖にメタンスルホニルフェニルを有する化合物1をPYK2阻害薬として見出した。PYK2阻害薬は骨粗鬆症治療薬となる事が期待される。化合物1は、活性代謝物が確認されずに魅力的であったが、FAKに対する選択性が不十分である事と、ドフェチリドアッセイからQT延長リスクが懸念された。この問題解決の為に、スルホンをスルホンアミドにしたところ、細胞系アッセイでの活性が減弱した。一方で、新規アイソスターとしてスルホキシイミンに変換したところ、活性は向上、FAKに対する選択性も改善し、ドフェチリドアッセイからQT延長リスクが低減し、hERG阻害活性も化合物1に比べて低減した。インビトロ代謝安定性には優れていたが、インビボでの薬物動態ではクリアランスが高く、ノンシップ代謝の影響があるとしている。これがスルホキシイミンが原因かどうかは不明。一方で、バイオアクティベーションの結果はネガティブで、この部分構造に由来する活性代謝物のリスクは低いと考えられる。合成法も含めて提示されており、スルホンアイソスターとして選択肢の一つに利用できる。第2報はスルホキシイミンの合成法の1つ。第3報では、化合物自体はアスパラギン酸プロテアーゼ指向型の対称性化合物で、ここでスルホキシイミンを利用している。その合成法は、Eschweiler-Clark条件もしくはMeerwein's saltを利用。第4報では、スルホキシイミンは1940年代末にメチオニン・スルホキシイミンがイヌの興奮状態の毒性要因である事が発見して以来、有機化学・創薬化学で利用されてきた、として、Fig. 2のように、CYP24ヒドロラーぜ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、CDK阻害薬、PYK2阻害薬で利用されている事を提示し、ここではバイオックスのスルホンをスルホキシイミンに変換する。活性こそ減弱したが、hERG阻害が軽減している。関連ある変換は下記でも取り上げている。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-835.html
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。