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WPDループのスーパーオープン構造を狙う事でフォスファターゼ阻害薬でリン酸構造脱却し選択性獲得を指向

Sheriff S, Beno BR, Zhai W, et al. Small molecule receptor protein tyrosine phosphatase γ (RPTPγ) ligands that inhibit phosphatase activity via perturbation of the tryptophan-proline-aspartate (WPD) loop. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(19):6548–62.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21882820

 プロテイン・チロシン・フォスファターゼ(PTP)はチロシン残基の脱リン酸化をトリプトファン・プロリン・アスパラギン酸(WPD)ループを含むプロセスで触媒する。通常WPDループはオープンかクローズのコンフォメーションをとる。しかし、ここでRPTPγの研究を通じて、X線から活性部位のWPDが過去に例のないスーパーオープン構造をとっている事が明らかとなった。スーパーオープン型ではリガンドは競合阻害しているように見えるが、実際には活性中心には作用していない。WPDループのオープン・クローズ型ではトリプトファン1026が部分的にポケットを占有しているが、スーパーオープン型ではトリプトファン1026が3,4ジクロロベンジルで置き換わっていた。これがWPDループが活性中心に入ってくるのを阻害して、触媒サイクルを阻害しているのである。 PTPのクローズ型やアクティブ型コンフォメーションはPTPの活性中心の相同性が高い事や活性中心から隣接サイトへアクセスするのが困難といった問題がある。一方でWPDループのTrp1026をポケットから弾き出してリガンドを結合させるスーパーオープン型であればPTPのサブタイプ選択性も出しうるし、リン酸をミミックした酸性基も脱却し、ドラッグライクネスを向上させる事が期待される。HTSによって約30個のヒット化合物を見出したが、NMRでダイレクト・バインダーは唯一化合物1だけである事を確認した。
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