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モチリン作動薬はグレリン作動活性との乖離に課題

Bailey JM, Scott JS, Basilla JB, et al. The discovery and optimisation of benzazepine sulfonamide and sulfones as potent agonists of the motilin receptor. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(22):6452–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19804969



GSK社は胃運動促進による機能性ディスペディア治療薬を指向して、グレリン作動薬およびモチリン(GPR38)作動薬を検討し、後者からファーストインクラスとして臨床開発品GSK962040を創出している。このテーマのきっかけはエリスロマイシンに胃運動促進作用がある事からそのターゲット受容体がGPR38であり、内因性リガンドが22アミノ酸残基のモチリンである事が明らかとなってのデオーファナイズであった。ここではHTSから見いだされたベンズアゼピンスルホンアミド系化合物の最適化を報告している。構造からグレリン作動活性との乖離が課題であり、いくつかの代表化合物はドーパミンなどのモノアミンGPCRに活性を有し、CYP阻害も強いといった問題を抱えていた。しかし、これらのケモタイプに大きな進捗は見いだせていない。
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