スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

ピリジンアミド変換に注目しTDI回避に成功

Westaway SM, Brown SL, Fell SCM, et al. Discovery of N-(3-fluorophenyl)-1-[(4-([(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]methyl)phenyl)acetyl]-4-piperidinamine (GSK962040), the first small molecule motilin receptor agonist clinical candidate. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(4):1180–9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19191554

GSK社は胃運動促進による機能性ディスペディアなどを含む疾患の治療薬を報告してきた。その一つはグレリン作動薬であり、もう一つはここで報告されたGPR38作動薬である。このテーマのきっかけはエリスロマイシンに胃運動促進作用がある事からそのターゲット受容体がGPR38であり、内因性リガンドが22アミノ酸残基のモチリンである事が明らかとなってデオーファナイズされた。エリスロマイシン誘導体や分子量の大きな化合物は報告例があるものの、経口吸収性の期待できる動態の良い低分子化合物は報告例がなかった。今回、GSKが検討してきたビフェニル誘導体6を最適化し、候補化合物を見出すまでの経緯を報告している。ここで問題となっているのは、化合物6にエリスロマイシン同様にCYP3A4によるTDIのリスクがある事であった。TDI回避を指向して、ビアリールのピリジンアミドに着目し、これを炭素リンカーにする事でTDIを回避した。CYP阻害作用も弱く、グレリン受容体との選択性も高く、hERG阻害作用も極めて弱く、蛋白結合率83%は許容、溶解度にも優れ、ロング・アクティングな動態を示すGSK962040でフェーズ1開発に進んだ。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。