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CYP2D6代謝回避に塩基性アミンから5−7Åの位置を変換

Kawai M, Ando K, Matsumoto Y, et al. Discovery of (-)-6-[2-[4-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone--a potent NR2B-selective N-methyl D-aspartate (NMDA) antagonist for the treatment of pain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(20):5558–62.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17766106

ファイザーでは脳循環代謝改善薬としてNMDAR拮抗薬イフェンプロジルを発売しており、その類縁体としてCP-101606を見いだされているが、NMDAR拮抗薬を抗炎症薬として開発する事を考えると、この化合物は、動態面やhERG阻害に懸念があった。この問題を解決する為の誘導体合成を行っている。動態面での問題はCYP2D6阻害が原因と推定している。CYP2D6は塩基性アミンから5−7オングストロームの位置を代謝する事が知られている 。そこで、ピペリジンのアミンから相当する距離の左側芳香環に置換基を導入したが、問題は解決されなかった(Table 1)。一方で、フェノール性水酸基をバイオアイソスターに変換する方針をとったところ、CYP2D6阻害を回避できた(Table 2)。hERG阻害は、右側フェニル部分に極性基を導入して、脂溶性の低減により解決する事を試みている。このケモタイプの場合、clogPが2.5以上でhERGのポテンシャルが高まり、中枢移行性を獲得してin vivoで薬効を示すのにはclogPが1.5以上が必要である事が判明した(Fig. 2)。よって、1.5 < clogP <2.5の脂溶性を持つ化合物を選定している。ただ、hERG阻害の選択性はまだ不十分であったので、リンカー部分を変換して、より安全な化合物を候補化合物として見いだしてる。
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