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GPCRテンプレートを活用、ヒドロキシピペリジンは神経毒性が課題、トロパン固定化で脂溶性を低下、フッ素1つでPXR改善

Caldwell JP, Matasi JJ, Fernandez X, et al. Synthesis and structure-activity relationships of N-substituted spiropiperidines as nociceptin receptor ligands: part 2. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(4):1164–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19147350

Ho GD, Anthes J, Bercovici A, et al. The discovery of tropane derivatives as nociceptin receptor ligands for the management of cough and anxiety. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(9):2519–23.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19339177

旧シェリングのノシセプチン受容体の研究は、古くはドーパミンリガンドのスピペロンなどで使い古されたスピロピペリジン系化合物からヒット化合物が見出されている。母核は変換できていないが側鎖の変換で活性向上には成功しており、アミン性GPCRの最適化の王道のような内容。第2報ではスピロ部分が開環したアリールヒドロキシルピペリジンタイプの構造であるが、酸化的代謝によってアリールピリジニウム種を生成して神経毒性の要因となる懸念があった。この問題を解決する為に、ピペリジン環上を修飾した母核へと展開し、その後に側鎖の変換を検討して活性と選択性の向上と動態と安全性面の獲得を指向している。ピペリジン環上の置換基として、メチル基を入れた2,3よりトロパンのように閉環した構造4の方が脂溶性は低下しているのが興味深い。ジフェニルメタンのフェニル基上の置換基はメチル基を入れると酸化的代謝によってカルボン酸になるので、クロロ基を入れた9でその後の置換基変換を検討、ピペリジン4位のヒドロキシル基はカルボキサミドに変換され、化合物24で当初の構造起因の毒性リスクは回避された。この化合物は動態面、薬効面にも優れていたが、PXR活性によってCYP誘導のリスクが懸念された。しかし、ベンゼン環にフッ素を導入しただけの化合物32でリスクは低減され、僅かなマイナーチェンジでCYP誘導が回避できる点は注目できる。化合物17の母核イソトロパン構造は新規性が高く、その中間体14がシクロペンタノンとベンジルアミン、ホルマリンとのダブルマンニッヒ反応で構築できる。
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