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ベンジルを芳香環に変換した事が奏功、物性改善へ

Trotter BW, Nanda KK, Manley PJ, et al. Tricyclic imidazole antagonists of the Neuropeptide S Receptor. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4704–8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004762

NPSには覚醒作用と睡眠抑制作用があるので、NPS(GPR154)拮抗薬には睡眠薬としての可能性がある。ヒット化合物1の光学分割体は7乗前半の活性を有し、Pgp基質にもならないし、タンパク結合率のフリー体分率も検出できるが、膜透過性が低くオフターゲット選択性も低い。化合物のlog Pが3.8以上という脂溶性の高さが物性の悪さに起因していると考えて、極性を高める方針をとる。2枚の芳香環をそれぞれ最適化するが、ベンジルを飽和環に変換できたのが功を奏し、アミドなどの極性基によって物性を調整した。
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