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SQWファーマコフォアモデルでライブラリー合成をランキング、塩基性低減でPgp基質回避

Melamed JY, Zartman AE, Kett NR, et al. Synthesis and evaluation of a new series of Neuropeptide S receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4700–3.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10006219


NPS拮抗薬は睡眠薬として期待される。ヒット化合物1は18 nMの活性を有するがPgp基質となる為に脳内移行性が期待されない。この解決を主目標に最適化を行うが、まずはアミン部分で多様性あるライブラリーを展開、その際にSQWというファーマコフォアモデルを利用してランキングして合成を行った。Table 1にあるようにピペリジン6dは31 nMの活性を有するがPgp基質となり、モルホリン6eは144 nMと活性が弱いがPgp基質とならない。この化合物からさらに側鎖の最適化した。この際に、アルデヒド、アリルシラン、アンモニア等価体の3成分反応を組み込んだ合成法によって、ジメチル部分の置換基変換とアミンを最終工程に入れる事を可能にした。ジメチル部分のメチルをエチルにするだけで活性は数倍向上、ピペリジンの4位にフッ素、ジフルオロ導入でPgp基質の懸念を一挙に改善した。これは塩基性低減の効果と考えられる。モルホリンタイプの化合物NPSR-QA1で脳内占有率を検討している。
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