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一般的モチーフに沿ったデザインでケモタイプ創出

Tripathy R, McHugh RJ, Bacon ER, et al. Discovery of 7-arylsulfonyl-1,2,3,4, 4a,9a-hexahydro-benzo[4,5]furo[2,3-c]pyridines: identification of a potent and selective 5-HT₆ receptor antagonist showing activity in rat social recognition test. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(3):1421–6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11016982

膨大な数のケモタイプが報告されている5-HT6拮抗薬だが、そのほとんどのモチーフはFig. 1に示す疎水性置換基ー水素結合アクセプターー芳香環ーアミン性カチオン置換基となっている。セファロンはセロトニンを閉環したβカルボリン系3環性化合物2をテンプレートにし、疎水性置換基と水素結合アクセプターに相当するフェニルスルホンを導入し、インドールNHは脳内移行性向上の為に酸素原子に変換した3をデザインした。合成した化合物3aは2.9 nMの強力な活性を示したが代謝安定性が低い。興味深い事に3環の2重結合を還元した4aは活性が83 nMに低下するが、代謝安定性は改善し、経口吸収性は7%から15%に改善した。よってこの還元型3環構造に絞って、右側側鎖のフェニル基上置換基の変換を検討した。各種置換基を導入し(Table 1)、イソプロピルオキシ基4jで23 nMの強力な活性を確認。光学分割体は17 nM、31 nMの活性でそれぞれの経口吸収性は9%, 26%、AUCは637, 310 ng/h/mL。この置換基を限定して、さらに2つ目の置換基導入を検討(Table 3)、メトキシ基を入れた15kで4 nMの強力な活性、経口吸収性は39%、脳内移行性のKp値は2.76と良好、オフターゲット選択性も許容されるレベルで、ip投与で社会性認知試験を確認した。
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