スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

帰納分割法による溶解度予測提案

Lamanna C, Bellini M, Padova A, Westerberg G, Maccari L. Straightforward recursive partitioning model for discarding insoluble compounds in the drug discovery process. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(10):2891–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18419111

帰納分割法による溶解度予測の提案。パラーメーターに分子量、脂溶性、分子極性表面積、回転結合数、水素結合ドナー、アクセプター、これに加えて芳香環比率(アロマティック・プロポーション:分子の中に芳香環の占める割合)を利用している。検証した結果、分子量と芳香環比率による予測が溶解度予測に最も精度が良い事が判明した。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

腎クリアランスに影響する化合物のパラメーターを考察

Varma MVS, Feng B, Obach RS, et al. Physicochemical determinants of human renal clearance. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(15):4844–52.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19445515


市販薬391個とヒトで臨床試験された化合物の腎クラランスに影響する化合物のパラメーターを検証した。これを見ると、中性分子は酸性や塩基性分子に比べるとクリアランスを受ける影響は小さく、分子量が大きく脂溶性が高い程影響は小さいように見える。PSAが大きいほど、回転結合数が多いほど、水素結合ドナーアクセプターの総和が大きいほどクリアランスは受けやすい傾向が見て取れる。さらに腎尿細管分泌過程と再吸収過程での分類でも化合物には特性が見られる。極性が高く、イオン化した分子は腎尿細管分泌過程を示す点が注目できる。また、疾患毎に腎クリアランスの影響は異なる。化合物原体が酸化的代謝、胆管の排泄を受けないタイプの化合物は、特に腎クリアランスをケアする必要があり、腎薬物間相互作用といったリスクにも影響するので、とりわけ感染症や循環器系疾患の治療薬を標的にする場合はフォローした方が良い、としている。データのバラツキが大きいので額面どおりに受けとめるわけにはいかないようにも思えるが、それでもここで示された物理化学的パラメーターはドラッグデザインで考慮できるだけに実用性がある。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

CYP2C9阻害予測:メタサイト

Ahlström MM, Ridderström M, Zamora I, Luthman K. CYP2C9 structure-metabolism relationships: optimizing the metabolic stability of COX-2 inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(18):4444–52.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17696334


代謝予測ソフトMetaSiteを利用してCYP2C9による代謝部位を予測し、これを回避するデザインについて、COX-2阻害薬セレブレックスを題材に紹介。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

ハイスループット脳内蛋白結合率測定と脂溶性との相関

Wan H, Rehngren M, Giordanetto F, Bergström F, Tunek A. High-throughput screening of drug-brain tissue binding and in silico prediction for assessment of central nervous system drug delivery. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(19):4606–15.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17725338


中枢薬が効果的に薬効を発揮するには、中枢移行性のみならず脳内での蛋白結合率が重要な要素と考えらている。脳内での蛋白結合率を限外濾過で測定するのはスループットが極めて低い。アストラゼネカの研究者は、スループット向上の為に、LC-MSを組み合わせて、複数の化合物をまとめて測定する手法を見出した。ここで報告している手法は、単品でのアッセイ結果とよく相関している(Fig. 2)。脳内と血漿中の蛋白結合率にも相関が認められる事から、主に非特異的結合が関与していると推定できる(Fig. 5)。中枢での蛋白結合率は、脂溶性と高い相関があり、
clogP < 3の化合物であれば、非結合型化合物が1%以上の可能性が86%、clogP > 4の化合物であれば、非結合型化合物が1%以下のリスクが88.6%と推定していて、中枢薬のデザインをする上で目安にできる(Fig. 6)。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

MMP13: 選択性獲得にSBDD、FBDD

Tommasi RA, Weiler S, McQuire LW, et al. Potent and selective 2-naphthylsulfonamide substituted hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinase-13. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(21):6440–5.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.087

Taylor SJ, Abeywardane A, Liang S, et al. Fragment-Based Discovery of Indole Inhibitors of Matrix Metalloproteinase-13. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22017539


ノバルティスは、MMP13阻害薬で亜鉛結合サイトに典型的なヒドロキサム酸を有する化合物で、MMP2に対する選択性獲得の為に結晶情報を活かして最適化した。MMP2/13の活性はある程度相関があるが、Fig. 2のように選択性は出しうる。化合物12で選択性は100倍を越える。一方でベーリンガー・インゲルハイムは、FBDDを検討している。39μMのフラグメント1から出発し、エステル部分はケトンやアミド、オキサゾリンで活性は減弱もしくは消失、一方でインドール5位のアミドはリバースアミドにして若干活性・選択性が向上した。さらに、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール11と変換し、ピラゾールからさらに置換基を伸長した化合物15で活性は10 nMに達する。LEは0.37とドラッグライクネスを担保している。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。